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Die Historische Stadthalle Wuppertal ist nicht nur einer der repräsentativsten Veranstaltungsorte in Wuppertal, sondern wird aufgrund ihrer hervorragenden Akustik auch für Konzerte unterschiedlichster Art sowie für CD-Aufnahmen genutzt. Sie ist der Konzertsaal des Sinfonieorchesters Wuppertal. Neben den Musikveranstaltungen und Konzerten wird die Stadthalle ebenso für Auftritte von Kleinkünstlern verwendet wie für Ausstellungen, kleinere Messen und sonstige Veranstaltungen.

Seit 2004 findet beispielsweise jährlich Anfang Juli die danceComp, eine der größten internationalen Tanzsportveranstaltungen, in den Sälen der Stadthalle statt. Für den Wettbewerb, in dessen Zuge 2013 erstmals auch ein Europacup der Professionals der Standarddisziplinen ausgetragen wurde, bewarben sich 2013 über 2.500 Tänzer. Im April und Mai des Jahres 2008 fanden in der Stadthalle die Wertungen des Deutschen Orchesterwettbewerbs 08 statt. Die deutsche Dance-Gruppe Cascada hat in den Sälen der Stadthalle ihr Musikvideo für die Single Glorious gedreht. Anfang Juni 2013 fand in der Stadthalle außerdem der bundesweite Vorentscheid für die Castingshow The Voice of China statt. Von 223 Bewerbern traten 15 vor 300 Zuschauern auf. Die besten drei qualifizierten sich für die nächste Runde der Castingshow.

Auch der Garten der Stadthalle wird regelmäßig für kommerzielle Veranstaltungen genutzt. So findet seit der Fußball-Weltmeisterschaft 2006 regelmäßig zu großen Fußball-Turnieren ein Public Viewing in dem Garten statt, der in den Sommermonaten zu einem städtischen Strand mit Theken umgebaut wird.